Direct oral anticoagulants in prevention and treatment of cancer-associated thrombosis

Antić, Darko; Šarac, Sofija; Otašević, Vladimir

doi:10.5937/Galmed2204100A

Akcije

dodaj u Moj izbor [0]

kako citirati ovaj članak
prikaži na oba jezika
podeli ovaj članak

Direktan link

Metrika

citati u SCIndeksu: 0
citati u CrossRef-u:0
citati u Google Scholaru:[]
posete u poslednjih 30 dana:22
preuzimanja u poslednjih 30 dana:20

Sadržaj

članak: 3 od 81

povratak na rezultate

Galenika Medical Journal

2022, vol. 1, br. 4, str. 105-112

Direktni oralni antikoagulantni lekovi u prevenciji i lečenju tromboza povezanih sa tumorom

Antić Darko^a, Šarac Sofija^b, Otašević Vladimir^b

^aUniverzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Srbija + Klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
^bKlinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija

e-adresa: darko.antic1510976@gmail.com

Ključne reči: venski tromboembolizam; malignitet; direktni oralni antikoagulantni lekovi; interakcije među lekovima

Sažetak

Kod bolesnika sa malignom bolešću postoji povećan rizik od razvoja tromboze povezane sa tumorom (CAT), unutar koje je dominantno zastupljen venski tromboembolizam (VTE). Prisustvo VTE kod bolesnika sa malignitetom povezano je sa odlaganjem otpočinjanja specifičnog lečenja, lošijim ishodom lečenja, kao i povećanim mortalitetom. Ovaj pregledni rad bavi se ulogom i mestom primene direktnih oralnih antikoagulantnih lekova (DOAK) u u profilaksi i lečenju VTE kod bolesnika sa CAT. Izložene su smernice savremenih vodiča, ali i potencijalni rizici koji mogu nastati prilikom primene DOAK kod bolesnika sa CAT. U poređenju sa ranijim preporukama i stavovima, u novijim vodičima za prevenciju i lečenje CAT, DOAK dobijaju značajno mesto. Međutim, s obzirom da se radi o vrlo specifičnoj populaciji pacijenata, raznovrsnost terapije CAT u vidu ekspanzije antikoagulantnih terapijskih modaliteta omogućava personalizovan pristup pacijentu i postizanje veće efikasnosti i bezbednosti antikoagulantne terapije.

Uvod

Kod bolesnika sa malignom bolešću postoji povećan rizik od razvoja tromboze povezane sa tumorom (cancer-associated thrombosis, CAT). Venski tromboembolizam (VTE) je dominantno zastupljen entitet kod CAT, a podrazumeva duboku vensku trombozu (DVT) i emboliju pluća (PE) [1][2][3][4][5]. Faktori rizika koji su u vezi sa većom incidencom VTE u ovoj populaciji bolesnika su primarna lokalizacija tumora, metastatska bolest, hematološki maligniteti, specifično lečenje (hemioterapija, hormonska terapija, operativno lečenje), ali i faktori koji se odnose i na opštu populaciju (starost, gojaznost, prisustvo komorbiditeta, imobilizacija) (Table 1) [1][6][7][8][9][10].

Table 1. Faktori rizika za CAT [10]

Faktori rizika za nastanak tromboze koji se odnose na opštu populaciju
Pol, starost
Prethodna VTE
Gojaznost
Prisustvo infekcije
Imobilizacija
Faktori rizika za nastanak tromboze specifični za bolesnike sa malignitetom
Lokalizacija
hematološki maligniteti, karcinom pluća, karcinom pankreasa, intrakranijalna lokalizacija
Stadijum bolesti
uznapredovali stadijum, metastatska bolest
Hospitalizacija
Specifična terapija
hemioterapija, hormonska terapija, operativno lečenje

VTE - venski tromboembolizam; CAT – VTE udružena sa malignitetom

Prisustvo VTE kod ovih bolesnika povezano je sa morbiditetom i mortalitetom. Klinički tok VTE je agresivniji u populaciji bolesnika sa malignitetom, rezultujući 3 puta češćim nastankom fatalne PE, povećanim rizikom od krvarenja i pojavom rekurentnih tromboza [1][3][6].

Adekvatna prevencija i lečenje CAT predstavlja izazov u kliničkoj praksi, uzimajući u obzir potencijalne interakcije između antikoagulantne terapije i hemioterapije i rizika od nastanka krvarenja [2][11]. U terapiji VTE primenjuju se niskomolekularni heparini (LMWH), direktni oralni antikoagulansi (DOAK) i antagonisti vitamina K (VKA) [1][4].

LMWH ostvaruju antikoagulantno dejstvo aktivacijom antitrombina, potencirajući njegovu sposobnost da inhibira faktor Xa i trombin [12]. Eliminišu se putem bubrega, zbog čega je prilikom njihove primene neophodan monitoring bubrežne funkcije, uz korekciju doze u slučaju vrednosti klirensa kreatinina manjih od 30 ml/min. Primenjuju se subkutano, jednom ili dva puta u toku dana, u zavisnosti od indikacije. Bezbedni su za primenu kod trudnica i dojilja [13].

DOAK su grupa antikoagulantnih lekova koji vrše inhibiciju aktiviranog faktora X (Xa) (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban) i trombina (dabigatran) [14]. Svoje aktivno dejstvo uspostavljaju unutar 2 sata, a poluvreme eliminacije je kratko, uz potpunu resorpciju unutar 24 sata [15]. U metabolizmu DOAK učestvuju P-glikoprotein (Pgp) i citohrom P450 enzimski kompleks (CYP3A4). S obzirom na eliminaciju DOAK putem bubrega i jetre, njihova primena je kontraindikovana kod bolesnika sa klirensom kreatinina manjim od 15 ml/min i hepatičnom insuficijencijom. DOAK prolaze placentalnu barijeru i njihova upotreba kod trudnica je kontraindikovana [2][11][15].

Za razliku od VKA, DOAK ne zahtevaju laboratorijske analize tokom primene, imaju predvidivo dejstvo i manji rizik od nastanka krvarenja. Primenjuju se peroralno što ih čini jednostavnijim za primenu u odnosu na subkutanu aplikaciju LMWH [2].

Table 2. Karakteristike antikoagulantnih lekova koji se koriste u lečenju CAT [13]

	DOAK
	Dabigatran	Apiksaban	Edoksaban	Rivaroksaban	LMWH	VKA
Mehanizam dejstva	Direktan inhibitor trombina	Inhibitor faktora Xa	Inhibitor faktora Xa	Inhibitor faktora Xa	Inhibicija faktora Xa i IIa	Inhibicija sinteze faktora koagulacije zavisnih od vitamina K
Eliminacija putem bubrega	80%	27%	50%	66%	8-40%	92%
CYP metabolizam	Ne	CYP3A4/5	Minimalno	CYP3A4/5 CYP2J2	Ne	CYPC9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19
Pod uticajem Pgp	Da	Da	Da	Da	Ne	Ne
Bioraspoloživost	3-7%	50%	62%	66-100%	80-100%	100%
Poluživot	od 12 do 17 sati	od 8 do 15 sati	od 10 do 14 sati	od 5 do 13 sati	od 3 do 7 sati	40 sati
Učestalost doziranja	2 puta na dan	2 puta na dan	1 put na dan	1 put na dan	1 put ili 2 puta na dan	1 put na dan
Način primene	Per os, primena uz obrok	Per os, primena nevezana za unos hrane	Per os, primena nevezana za unos hrane	Per os, primena uz obrok	Subkutano	Per os, primena nevezana za unos hrane
Preklapanje sa parenteralnim lekom	Da	Ne	Da	Ne	N/A	Da
Monitoring	bubrežne funkcije, broja trombocita	funkcije jetre, broja trombocita	funkcije jetre i bubrega, telesne mase, broja trombocita	funkcije jetre i bubrega, broja trombocita	bubrežne funkcije, broja trombocita, anti Xa u nekim slučajevima	INR, broja trombocita

* preuzeto i adaptirano iz Schaefer JK i sar. [13]
CAT – tromboze povezane sa tumorom; DOAK – direktni oralni antikoagulansi; LMWH – niskomolekulski heparini; VKA – antagonisti vitamina K; Pgp – P-glikoprotein; CYP – citohrom P450

U Table 2 prikazane su karakteristike antikoagulantnih lekova koji se koriste u lečenju CAT.

Interakcije između DOAK i drugih lekova

Interakcija između dva leka definiše se kao izmena dejstva jednog leka prisustvom drugog leka. Postoji više različitih mehanizama nastanka interakcija. Farmakodinamske interakcije najčešće podrazumevaju aditivno dejstvo dva leka, čime se povećava njihova toksičnost. Farmakokinetske interakcije se odnose na interferiranje jednog leka u metabolizmu drugog leka, za šta je najbolji primer indukcija ili inhibicija citohrom P450 enzima. Kao posledica izmenjenog vezivanja dva leka za isti transporter nastaje njihova kompeticija, što može rezultirati smanjenjem transporta jednog ili oba leka, na primer vezivanje za Pgp. Pored navedenog, mogu nastati interakcije usled vezivanja za proteine plazme ili izmenjene apsorpcije leka [2].

Metabolizam DOAK u kome učestvuju Pgp i CYP3A4 povećava mogućnost nastanka interakcija između DOAK i lekova koji se koriste za specifično ili suportivno lečenje bolesnika sa malignitetom [2]. Istovremena primena DOAK i umerenih ili jakih inhibitora Pgp i CYP3A4 povećava koncentraciju DOAK u plazmi, čime se povećava rizik od krvarenja, dok primena induktora Pgp i CYP3A4 redukuje koncentraciju DOAK u plazmi, rezultujući subterapijskim efektom [11][16][17][18].

Retrospektivna studija iz 2021. godine, koja je obuhvatila podatke iz TacDOAC registra ukazala je na različite rizike od nastanka krvarenja kod bolesnika kod kojih je istovremeno primenjivan DOAK i ciljana terapija malignih bolesti. Lekovi koji se koriste u terapiji različitih maligniteta slabi su ili umereno jaki inhibitori CYP3A4 i Pgp, zbog čega je neophodna procena rizika od krvarenja prilikom istovremene primene sa DOAK. Dokazano je da istovremena primena DOAK i inhibitora Brutonove tirozin kinaze (BTK) ili vaskularnog endotelijalnog faktora rasta (VEGF) značajno povećava rizik od nastanka krvarenja [19].

Primena različitih lekova koji se koriste u okviru suportivnog lečenja bolesnika sa malignitetom, uključujući antibiotike, antimikotike, antivirotike, antiepileptike, antiemetike, deksametazon, ali i druge lekove, može interferirati sa primenom DOAK [19]. Pored toga, određene namirnice koje se koriste u ishrani (grejpfrut, pomorandža, nana, zeleni čaj) utiču na Pgp i CYP3A4, čime mogu potencijalno uticati na koncentracije DOAK u plazmi [20][21].

Istovremena primena DOAK i lekova koji inhibiraju ili indukuju Pgp i CYP3A4 može zahtevati korekciju doze DOAK, učestale preglede i praćenje bolesnika ili razmatranje primene druge antikoagulantne terapije [19]. Prilikom primene DOAK kod bolesnika sa malignom bolešću, treba uzeti u obzir sve potencijalne interakcije sa lekovima koji se koriste za specifično i suportivno lečenje, kako bi se smanjio rizik od mogućih neželjenih dejstava (krvarenja ili nastanka tromboze). Uzimajući u obzir da bolesnici sa CAT često pripadaju grupi starijih bolesnika, sa većim brojem komorbiditeta i neretko izraženom polifarmacijom, potrebno je voditi računa i o hroničnim bolestima koje nisu primarno povezane sa osnovnom malignom bolešću.

Efikasnost i bezbednost

Uzimajući u obzir nedovoljan broj studija koji je obuhvatao primenu DOAK, standard u lečenju i prevenciji VTE povezanog sa malignitetom, prema ranijim vodičima, predstavljala je primena LMWH [22][23][24].

Najveća prospektivna studija koja se odnosi na efikasnost i bezbednost primene LMWH kod bolesnika sa malignitetom, studija CLOT, dokazala je da primena LMWH, u odnosu na primenu VKA, ima statistički značajno manji rizik od nastanka rekurentnih VTE i numerički manji rizik od nastanka major krvarenja [25]. Pored toga, rezultati CATCH studije kojom je poređena primena tinzaparina i varfarina kod bolesnika sa CAT, u korelaciji sa rezultatima CLOT studije, pokazali su statistički značajno manji rizik od nastanka minor krvarenja kod primene tinzaparina [26].

Kliničke studije faze 3 (RE-COVER I/II, EINSTEIN DVT/PE, AMPLIFY, Hokusai-VTE) koje su ispitivale efikasnost i bezbednost primene DOAK u odnosu na VKA kod bolesnika CAT, uprkos ograničenom broju ispitanika, pokazale su manji rizik od nastanka rekurentne VTE kod primene DOAK, uz podjednak rizik od nastanka krvarenja u odnosu na VKA. Ove studije su zaključile da je primena DOAK podjednako efikasna i bezbedna kao VKA prilikom primene kod bolesnika sa CAT [27][28][29][30].

Aktuelne kliničke studije o bezbednosti primene i efikasnosti DOAK u terapiji CAT u poređenju sa LMWH su Hokusai-VTE, SELECT-D, ADAM-VTE i CARAVAGGIO studija [31][32][33][34].

U Hokusai-VTE studiji koja ispituje efikasnost i bezbednost edoksabana u odnosu na dalteparin, uključeno je 1.050 bolesnika, 11% sa hematološkim malignitetom i 89% njih sa nehematološkim malignitetima. Medijana trajanja lečenja bila je nešto veća kod grupe bolesnika koji su lečeni edoksabanom (211 dana vs. 184 dana). Prekid terapije zbog nastanka neželjenog događaja prisutan je sa učestalošću od 15,1% u grupi bolesnika lečenih edoksabanom i učestalošću od 11,8% kod bolesnika lečenih dalteparinom. Međutim, učestalost prekida terapije uzrokovanog nekomplijansom bolesnika i načinom primene leka bila je znatno češća kod bolesnika lečenih dalteparinom (14,9% vs. 4%). Nije pokazana statistički značajna razlika između nastanka rekurentne VTE i major krvarenja kod ispitivanih grupa bolesnika. Major krvarenje definisano je kao krvarenje kod koga je prisutan pad vrednosti hemoglobina za 2 g/dl (odnosno 20 g/L), koje zahteva transfuziju dve ili više doza eritrocita ili je životno ugrožavajuće. Međutim, primena edoksabana pokazala je niži rizik od nastanka rekurentne VTE (7,9% vs. 11,3%), kao i veći rizik od nastanka krvarenja (6,9% vs. 4%). Studija je pokazala da bolesnici sa gastrointestinalnim malignitetima imaju statistički značajno veći rizik od nastanka krvarenja u grupi koja je lečena edoksabanom, u poređenju sa grupom lečenom dalteparinom (12,7% vs. 3,6%, p=0,005) [31].

SELECT-D studija ispitivala je efikasnost i bezbednost rivaroksabana u odnosu na dalteparin kod 406 bolesnika sa VTE udruženim sa malignitetom. Pojava rekurentne VTE zabeležena je sa učestalošću od 11% kod bolesnika lečenih dalteparinom i učestalošću 4% kod bolesnika lečenih rivaroksabanom. Minor krvarenje od kliničkog značaja podrazumevalo je krvarenje koje ne ispunjava kriterijume major krvarenja, ali zahteva medicinsku pomoć ili redukuje svakodnevno funkcionisanje. Pojava minor krvarenja od kliničkog značaja, bila je nešto češće zabeležena u grupi lečenoj rivaroksabanom (13% vs. 4%, bez statističke značajnosti) [33].

Primena apiksabana u odnosu na primenu dalteparina ispitivana je u ADAM-VTE studiji, koja je obuhvatila 300 bolesnika. Rezultati su pokazali manji rizik od nastanka rekurentne VTE i krvarenja u grupi lečenoj apiksabanom u odnosu na grupu lečenu dalteparinom. Pored toga, ova studija se osvrnula i na kvalitet života bolesnika, čime je potvrđen manji negativan uticaj primene apiksabana na subjektivni osećaj kvaliteta života u odnosu na primenu dalteparina [34].

CARRAVAGIO studija pokazala je da primena apiksabana nije inferiorna u odnosu na primenu dalteparina u grupi bolesnika sa VTE udruženom sa malignitetom. Primena apiksabana u odnosu na primenu dalteparina ne povećava rizik od nastanka krvarenja ni u grupi sa gastrointestinalnim malignitetima [32].

Metaanaliza iz 2020. godine obuhvatila je 4 studije koje su poredile primenu DOAK (apiksaban, edoksaban, rivaroksaban) i LMWH (dalteparin) kod bolesnika sa CAT. Pojava rekurentne VTE registrovana je kod 5,2% bolesnika lečenih primenom DOAK i 8,2% lečenih LMWH. U grupi bolesnika lečenih DOAK, 4,3% imalo je major krvarenje, u odnosu na 3,3% lečenih LMWH. Gastrointestinalno krvarenje imalo je 2,7% u grupi bolesnika lečenih primenom DOAK i 1,4% bolesnika u grupi lečenih primenom LMWH. Značajno smanjenje pojave rekurentne VTE uz podjednak rizik od nastanka krvarenja je uočen u grupi bolesnika lečenih primenom DOAK u odnosu na grupu lečenu primenom LMWH [35].

Table 3 ukazuje na ishode kliničkih studija koje su poredile dejstvo DOAK i LMWH.

Table 3. Ishodi kliničkih studija koje su poredile dejstvo DOAK i LMWH [13]

Ishod	SELECT-D	Hokusai-VTE	ADAM-VTE	Caravaggio
Primarni ispitivani ishod	Rekurentnost VTE	Rekurentnost VTE i pojava major krvarenja	Pojava major krvarenja	Rekurentnost VTE
Medijana trajanja lečenja	5,9 vs. 5,8 meseci	211 vs. 184 dana	5,78 vs. 5,65 meseci	178 vs.175 dana
Rekurentne VTE (DOAK vs. LMWH)	3,9% vs. 8,8%	6,5% vs. 8,8%	0,7% vs. 6,3%	5,6% vs. 7,9%
Major krvarenje (DOAK vs. LMWH)	5,4% vs. 3,0%	5,6% vs. 3,2%	0% vs. 1,4%	3,8% vs. 4,0%
Minor krvarenje od kliničkog značaja (DOAK vs. LMWH)	12,3% vs. 3,5%	12,3% vs. 8,2%	6,2% vs. 4,2%	9,0% vs. 6,0%

VTE – venski tromboembolizam; DOAK – direktni oralni antikoagulansi; LMWH – niskomolekulski heparini

Prema vodičima, primarna tromboprofilaksa kod bolesnika sa malignom bolešću, ne savetuje se kod svih maligniteta. Primena DOAK i LMWH u okviru primarne tromboprofilakse dokazano smanjuje incidencu simptomatske VTE kod bolesnika sa malignitetom, ali povećava rizik od nastanka major krvarenja [3][36].

Primena DOAK u tromboprofilaksi kod bolesnika sa malignitetom kod kojih postoji umeren i visok rizik od nastanka VTE (Khorana score ≥2), ispitivana je u studijama AVERT i CASSINI [37][38]. Studija AVERT ukazala je na statistički značajnu efikasnost apiksabana u odnosu na placebo u prevenciji CAT kod kojih je otpočeto lečenje primenom hemioterapije [37]. Studija CASSINI pokazala je da rivaroksaban nema statistički značajnu efikasnost u prevenciji VTE u odnosu na placebo [38] iako je u grani sa rivaroksabanom opservirana niža incidenca događaja od interesa. Obe studije potvrdile su da postoji povećan rizik od nastanka major krvarenja prilikom primene DOAK u odnosu na placebo grupe [37][38].

DOAK u vodičima za prevenciju i lečenje VTE kod bolesnika sa malignitetima

Standard lečenja CAT bila je primena monoterapije LMWH u trajanju od 3 do 6 meseci [22][23][24]. Najnoviji vodiči Internacionalnog udruženja za trombozu i hemostazu (ISTH), Američkog udruženja za kliničku onkologiju (ASCO), Američkog hematološkog udruženja (ASH), kao i Internacionalne inicijative za trombozu i malignitete (ITAC) preporučuju primenu DOAK ili LMWH u inicijalnom lečenju CAT [22][24][39][40]. Prilikom primene DOAK potrebno je razmotriti rizik od nastanka krvarenja i interakcija sa drugim lekovima, očuvanost funkcije jetre i bubrega, kao i vrstu maligniteta. LMWH imaju prednost u odnosu na DOAK kod bolesnika sa povećanim rizikom od nastanka gastrointestinalnog ili urogenitalnog krvarenja i interakcija sa konkomitantnim lekovima [40][41]. U slučaju nemogućnosti primene DOAK, LMWH imaju prednost u odnosu na VKA. Na Figure 1 prikazan je algoritam izbora antikoagulantne terapije CAT u zavisnosti od procene rizika.

Figure 1 Algoritam za stratifikaciju rizika za primenu antikoagulantne terapije kod bolesnika sa CAT [41]

Primena DOAK se ne preporučuje kod bolesnika kod kojih je Child-Pugh skor klase C, a primena rivaroksabana je kontraindikovana kod bolesnika sa insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa B i C), zbog povećanog rizika od krvarenja. Kod bolesnika kod kojih je Child-Pugh skor klase A ili B moguća je oprezna primena apiksabana. Potrebno je razmotriti neophodnost primene antitrombocitnih lekova i obustaviti njihovu primenu ukoliko ne postoje jasne indikacije.
VTE – venski tromboembolizam; CAT – tromboza udružena sa tumorom; DVT - duboka venska tromboza; PE – embolija pluća; Tr – trombociti; DOAK – direktni oralni antikoagulansi; LMWH – niskomolekulski heparini

Download as PPT slide
Download as image

Pored rizika navedenih u algoritmu, potrebno je uzeti u obzir i preferencije pacijenta, cenu leka, telesnu težinu, vrstu VTE, stepen gastrointestinalne apsorpcije. Eliminacija DOAK i LMWH je putem bubrega, zbog čega je prilikom njihove primene neophodan monitoring bubrežne funkcije, uz korekciju doze u slučaju sniženih vrednosti klirensa kreatinina [11][12][41]. Preporuke za doziranje antikoagulantne terapije u zavisnosti od klirensa kreatinina prikazane su u Table 4.

Table 4. Preporuke za doziranje antikoagulantne terapije u zavisnosti od klirensa kreatinina [41]

Antikoagulantna terapija		CrCl < 15 ml/min ili dijaliza	CrCl 15-29 ml/min	CrCl 30-50 ml/min	CrCl > 50 ml/min
LMWH	Dalteparin	Razmotriti redukciju doze	Razmotriti redukciju doze	200 IJ/kg 1 put dnevno tokom mesec dana potom 150 IJ/kg 1 put dnevno	200 IJ/kg 1 put dnevno tokom mesec dana potom 150 IJ/kg 1 put dnevno
	Enoksaparin	100 IJ/kg 1 put dnevno	100 IJ/kg 1 put dnevno	100 IJ/kg 2 puta dnevno	100 IJ/kg 2 puta dnevno
	Tinzaparin	175 IJ/kg 1 put dnevno	175 IJ/kg 1 put dnevno	175 IJ/kg 2 puta dnevno	175 IJ/kg 2 puta dnevno
DOAK	Apiksaban	Ne preporučuje se	10 mg puta dnevno tokom 7 dana, potom 5mg, 2 puta dnevno	10 mg 2 puta dnevno tokom 7 dana, potom 5mg, 2 puta dnevno	10 mg 2 puta tokom 7 dana, potom 5mg, 2 puta dnevno
	Edoksaban	Ne preporučuje se	Ne preporučuje se	30 mg 1 put dnevno (nakon inicijalne primene LMWH tokom 5-10 dana)	60 mg 1 put dnevno (nakon inicijalne primene LMWH tokom 5-10 dana)
	Rivaroksaban	Ne preporučuje se	15 mg 2 puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg, 1 put dnevno	15 mg 2 puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg, 1 put dnevno	15 mg 2 puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg, 1 put dnevno

CrCl – klirens kreatinina; DOAK – direktni oralni antikoagulansi; LMWH – niskomolekulski heparini

Potrebno je primenjivati antikoagulantnu terapiju najmanje 6 meseci, nakon čega se na osnovu individualne procene obustavlja ili nastavlja primena antikoagulantne terapije. U slučaju nastanka retromboze uprkos primeni antikoagulantne terapije, treba razmotriti korekciju doze LMWH ili zameniti antikoagulantnu terapiju (npr. DOAK u LMWH) [40].

Analiza odnosa efikasnosti i isplativosti DOAK

U kliničkim studijama sve češće je uvrštena i ekonomska evaluacija troškova korišćenja određenih medicinskih sredstava, kao i ukupnih troškova lečenja. Prilikom lečenja je važna sveobuhvatna dobrobit pacijenta, koja uključuje i njegovu ekonomsku sigurnost, zbog čega je pri izboru adekvatne terapije neophodno proceniti odnos između efikasnosti i cene lekova.

U studijama koje su analizirale odnos efikasnosti i isplativosti DOAK u odnosu na LMWH, uzimajući u obzir i navedenu analizu, primena DOAK bi mogla da ima prednost u lečenju CAT [42].

Zaključak

Savremeni klinički vodiči preporučuju primenu DOAK (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban) i LMWH u lečenju VTE povezanih sa malignim bolestima. Prilikom donošenja odluke o primeni antikoagulantne terapije kod ovih bolesnika, treba uzeti u obzir vrstu maligniteta, očuvanost funkcije bubrega i jetre, vrstu specifične terapije i potencijalne interakcije između lekova, telesnu težinu, rizik od nastanka krvarenja, ali i preferencije bolesnika u vezi sa načinom primene leka.

Dodatak

Konflikt interesa

Nema.

References

1.	Ay C, Beyer-Westendorf J, Pabinger I. Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Ann Oncol. 2019;Jun 1;30(6):897-907.
2.	Tsoukalas N, Brito-Dellan N, Font C, Butler T, Rojas-Hernandez CM, Butler T. Complexity and clinical significance of drug-drug interactions (DDIs) in oncology: Challenging issues in the care of patients regarding cancer-associated thrombosis (CAT). Support Care Cancer. 2022;Oct;30(10):8559-73.
3.	Attard LM, Gatt A, Bertoletti L, Delluc A, Riva N. Direct oral anticoagulants for the prevention and acute treatment of cancer-associated thrombosis. Vasc Health Risk Manag. 2022;Oct 13; 18:793-807.
4.	Kahale LA, Hakoum MB, Tsolakian IG, Matar CF, Terrenato I, Sperati F. Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in people with cancer. Cochrane Libr. 2018;Jun 19;6(6):CD006650.
5.	Fuentes HE, Tafur AJ, Caprini JA. Cancer-associated thrombosis. Dis Mon. 2016;May;62(5):121-58. [Crossref]
6.	Giustozzi M, Agnelli G, Toro-Cervera J, Klok FA, Rosovsky RP, Martin AC. Direct oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism associated with cancer: A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost. 2020;Jul;120(7):1128-36.
7.	Horsted F, West J, Grainge MJ. Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med. 2012;9(7):e1001275.
8.	Chew HK, Wun T, Harvey D, Zhou H, White RH. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med. 2006;Feb 27;166(4):458-64.
9.	Ay C, Dunkler D, Marosi C, Chiriac AL, Vormittag R, Simanek R, et al. Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood. 2010;Dec 9;116(24):5377-82.
10.	Fernandes CJ, Morinaga LTK, Alves JL, Castro MA, Calderaro D, Jardim CVP, et al. Cancer-associated thrombosis: The when, how and why. Eur Respir Rev. 2019;Mar 27;28(151):180119.
11.	Hanigan S, Das J, Pogue K, Barnes GD, Dorsch MP. The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. J Thromb Thrombolysis. 2020;May;49(4):636-43.
12.	Gouin-Thibault I, Pautas E, Siguret V. Safety profile of different low-molecular weight heparins used at therapeutic dose. Drug Saf. 2005;28(4):333-49.
13.	Schaefer JK, Elshoury A, Nachar VR, Streiff MB, Lim MY. How to choose an appropriate anticoagulant for cancer-associated thrombosis. J Natl Compr Canc Netw. 2021;Oct 15;19(10):1203-10.
14.	Barnes GD, Ageno W, Ansell J, Kaatz S. Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2015;Jun;13(6):1154-6.
15.	Riva N, Ageno W. Pros and cons of vitamin K antagonists and non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Semin Thromb Hemost. 2015;Mar;41(2):178-87. [Crossref]
16.	Holm J, Mannheimer B, Malmström RE, Eliasson E, Lindh JD. Bleeding and thromboembolism due to drug-drug interactions with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: A Swedish, register-based cohort study in atrial fibrillation outpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2021;Mar;77(3):409-19.
17.	Sennesael AL, Dogné JM, Spinewine A. Optimizing the safe use of direct oral anticoagulants in older patients: A teachable moment. JAMA Intern Med. 2015;Oct;175(10):1608-9.
18.	Perlman A, Hochberg-Klein S, Choshen Cohen L, Dagan G, Hirsh-Raccah B, Horwitz E. Management strategies of the interaction between direct oral anticoagulant and drug-metabolizing enzyme inducers. J Thromb Thrombolysis. 2019;May;47(4):590-5.
19.	Wang TF, Baumann Kreuziger L, Leader A, Spectre G, Lim MY, Gahagan A. Characteristics and outcomes of patients on concurrent direct oral anticoagulants and targeted anticancer therapies-TacDOAC registry: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost. 2021;Aug;19(8):2068-81.
20.	Di Minno A, Frigerio B, Spadarella G, Ravani A, Sansaro D, Amato M. Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions. Blood Rev. 2017;Jul;31(4):193-203.
21.	Tarn DM, Barrientos M, Wang AY, Ramaprasad A, Fang MC, Schwartz JB. Prevalence and knowledge of potential interactions between over-the-counter products and apixaban. J Am Geriatr Soc. 2020;Jan;68(1):155-62.
22.	Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, Bohlke K, Lee AYY, Arcelus JI, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2020;Feb 10;38(5):496-520. [Crossref]
23.	Khorana AA, Noble S, Lee AYY, Soff G, Meyer G, O'Connell C. Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2018;Sep;16(9):1891-4.
24.	Lyman GH, Carrier M, Ay C, Di Nisio M, Hicks LK, Khorana AA. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: Prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021;Feb 23;5(4):927-74.
25.	Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK, Prins M. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2003;Jul 10;349(2):146-53. [Crossref]
26.	Lee AYY, Kamphuisen PW, Meyer G, Bauersachs R, Janas MS, Jarner MF. Tinzaparin vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer: A randomized clinical trial. JAMA. 2015;Aug 18;314(7):677-86.
27.	Schulman S, Goldhaber SZ, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H. Treatment with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism and cancer. Thromb Haemost. 2015;Jul;114(1):150-7.
28.	Prins MH, Lensing AW, Brighton TA, Lyons RM, Rehm J, Trajanovic M. Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and Einstein-PE): A pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. Lancet Haematol. 2014;Oct;1(1):e37-46.
29.	Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Gallus AS, Lee TC, Pak R. Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: Results from the AMPLIFY trial. J Thromb Haemost. 2015;Dec;13(12):2187-91.
30.	Raskob GE, van Es N, Verhamme P, Carrier M, Di Nisio M, Garcia D. Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med. 2018;Feb 15;378(7):615-24.
31.	Kraaijpoel N, Di Nisio M, Mulder FI, van Es N, Beyer-Westendorf J, Carrier M. Clinical impact of bleeding in cancer-associated venous thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study. Thromb Haemost. 2018;Aug;118(8):1439-49.
32.	Agnelli G, Becattini C, Bauersachs R, Brenner B, Campanini M, Cohen A. Apixaban versus dalteparin for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with cancer: The Caravaggio Study. Thromb Haemost. 2018;Sep;118(9):1668-78.
33.	Young AM, Marshall A, Thirlwall J, Chapman O, Lokare A, Hill C, et al. Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol. 2018;Jul 10;36(20):2017-23. [Crossref]
34.	McBane RD, Wysokinski WE, Le-Rademacher JG, Zemla T, Ashrani A, Tafur A, et al. Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The Adam VTE trial. J Thromb Haemost. 2020;Feb;18(2):411-21. [Crossref]
35.	Frere C, Farge D, Schrag D, Prata PH, Connors JM. Direct oral anticoagulant versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol. 2022;May 21;15(1):69. [Crossref] [PubMed] [PMC]
36.	Rutjes AW, Porreca E, Candeloro M, Valeriani E, Di Nisio M. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Libr. 2020;Dec 18;12(12):CD008500. [Crossref] [PubMed] [PMC]
37.	Carrier M, Abou-Nassar K, Mallick R, Tagalakis V, Shivakumar S, Schattner A, et al. Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med. 2019;Feb 21;380(8):711-9. [Crossref]
38.	Khorana AA, Soff GA, Kakkar AK, Vadhan-Raj S, Riess H, Wun T, et al. Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med. 2019;Feb 21;380(8):720-8. [Crossref]
39.	Wumaier K, Li W, Cui J. New oral anticoagulants open new horizons for cancer patients with venous thromboembolism. Drug Des Devel Ther. 2022;Aug 3;16:2497-507. [Crossref] [PubMed] [PMC]
40.	Stevens SM, Woller SC, Baumann Kreuziger L, Bounameaux H, Doerschug K, Geersing GJ. Executive summary: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and expert panel report. Chest. 2021;Dec;160(6):2247-59.
41.	Farge D, Frere C, Connors JM, Khorana AA, Kakkar A, Ay C, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;Jul;23(7):e334-e347.
42.	Carrier M, Blais N, Crowther M, Kavan P, Le Gal G, Moodley O, et al. Treatment algorithm in cancer-associated thrombosis: Canadian expert consensus. Curr Oncol. 2018;Oct;25(5):329-37. [Crossref] [PubMed] [PMC]

	Reference
	Agnelli, G., Becattini, C., Bauersachs, R., Brenner, B., Campanini, M., Cohen, A., et al. (2018) Apixaban versus dalteparin for the treatment of acute venous thromboembolism in patients with cancer: The Caravaggio Study. Thromb Haemost, Sep;118(9):1668-78
	Attard, L.M., Gatt, A., Bertoletti, L., Delluc, A., Riva, N. (2022) Direct oral anticoagulants for the prevention and acute treatment of cancer-associated thrombosis. Vasc Health Risk Manag, Oct 13; 18:793-807
	Ay, C., Beyer-Westendorf, J., Pabinger, I. (2019) Treatment of cancer-associated venous thromboembolism in the age of direct oral anticoagulants. Ann Oncol, Jun 1;30(6):897-907
	Ay, C., Dunkler, D., Marosi, C., Chiriac, A.L., Vormittag, R., Simanek, R., Quehenberger, P., Zielinski, C., Pabinger, I. (2010) Prediction of venous thromboembolism in cancer patients. Blood, Dec 9;116(24):5377-82
1	Barnes, G.D., Ageno, W., Ansell, J., Kaatz, S., Subcommittee on the Control of Anticoagulation of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (2015) Recommendation on the nomenclature for oral anticoagulants: Communication from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, Jun;13(6):1154-6
	Carrier, M., Blais, N., Crowther, M., Kavan, P., Le, G.G., Moodley, O., Shivakumar, S., Tagalakis, V., Wu, C., Lee, A.Y.Y. (2018) Treatment algorithm in cancer-associated thrombosis: Canadian expert consensus. Curr Oncol, Oct;25(5):329-37
	Carrier, M., Abou-Nassar, K., Mallick, R., Tagalakis, V., Shivakumar, S., Schattner, A., Kuruvilla, P., Hill, D., Spadafora, S., Marquis, K., Trinkaus, M., Tomiak, A., Lee, A.Y.Y., Gross, P.L., AVERT Investigators (2019) Apixaban to prevent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med, Feb 21;380(8):711-9
	Chew, H.K., Wun, T., Harvey, D., Zhou, H., White, R.H. (2006) Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med, Feb 27;166(4):458-64
	Cohen, G.L.P.A.B.G.H.R.A.A.S.T.C.R., Al (2015) Oral apixaban for the treatment of venous thromboembolism in cancer patients: Results from the AMPLIFY trial. J Thromb Haemost, Dec;13(12):2187-91
1	di Minno, A., Frigerio, B., Spadarella, G., Ravani, A., Sansaro, D., Amato, M., et al. (2017) Old and new oral anticoagulants: Food, herbal medicines and drug interactions. Blood Rev, Jul;31(4):193-203
	Farge, D., Frere, C., Connors, J.M., Khorana, A.A., Kakkar, A., Ay, C., Muñoz, A., et al., International Initiative on Thrombosis and Cancer Itac Advisory Panel (2022) 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol, Jul;23(7):e334-e347
	Fernandes, C.J., Morinaga, L.T.K., Jr, A.J.L., Castro, M.A., Calderaro, D., Jardim, C.V.P., Souza, R. (2019) Cancer-associated thrombosis: The when, how and why. Eur Respir Rev, Mar 27;28(151):180119
	Frere, C., Farge, D., Schrag, D., Prata, P.H., Connors, J.M. (2022) Direct oral anticoagulant versus low molecular weight heparin for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: 2022 updated systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Hematol Oncol, May 21;15(1):69
1	Fuentes, H.E., Tafur, A.J., Caprini, J.A. (2016) Cancer-associated thrombosis. Dis Mon, May;62(5):121-58
	Giustozzi, M., Agnelli, G., Toro-Cervera, D.J., Klok, F.A., Rosovsky, R.P., Martin, A.C., et al. (2020) Direct oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism associated with cancer: A systematic review and meta-analysis. Thromb Haemost, Jul;120(7):1128-36
	Gouin-Thibault, I., Pautas, E., Siguret, V. (2005) Safety profile of different low-molecular weight heparins used at therapeutic dose. Drug Saf, 28(4):333-49
	Hanigan, S., Das, J., Pogue, K., Barnes, G.D., Dorsch, M.P. (2020) The real world use of combined P-glycoprotein and moderate CYP3A4 inhibitors with rivaroxaban or apixaban increases bleeding. J Thromb Thrombolysis, May;49(4):636-43
1	HOKUSAI-VTE Cancer, Raskob, G.E., van Es, N., Verhamme, P., Carrier, M., di Nisio, M., Garcia, D., et al. (2018) Edoxaban for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism. N Engl J Med, Feb 15;378(7):615-24
	Holm, J., Mannheimer, B., Malmström, R.E., Eliasson, E., Lindh, J.D. (2021) Bleeding and thromboembolism due to drug-drug interactions with non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: A Swedish, register-based cohort study in atrial fibrillation outpatients. Eur J Clin Pharmacol, Mar;77(3):409-19
	Horsted, F., West, J., Grainge, M.J. (2012) Risk of venous thromboembolism in patients with cancer: A systematic review and meta-analysis. PLoS Med, 9(7):e1001275
	Kahale, L.A., Hakoum, M.B., Tsolakian, I.G., Matar, C.F., Terrenato, I., Sperati, F., et al. (2018) Anticoagulation for the long-term treatment of venous thromboembolism in people with cancer. Cochrane Libr, Jun 19;6(6):CD006650
2	Key, N.S., Khorana, A.A., Kuderer, N.M., Bohlke, K., Lee, A.Y.Y., Arcelus, J.I., Wong, S.L., Balaban, E.P., Flowers, C.R., Francis, C.W., Gates, L.E., Kakkar, A.K., Levine, M.N., Liebman, H.A. (2020) Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol, Feb 10;38(5):496-520
	Khorana, A.A., Noble, S., Lee, A.Y.Y., Soff, G., Meyer, G., O'Connell, C., et al. (2018) Role of direct oral anticoagulants in the treatment of cancer-associated venous thromboembolism: Guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost, Sep;16(9):1891-4
1	Khorana, A.A., Soff, G.A., Kakkar, A.K., Vadhan-Raj, S., Riess, H., Wun, T., Streiff, M.B., Garcia, D.A., Liebman, H.A., Belani, C.P., O'Reilly, E.M., Patel, J.N., Yimer, H.A., Wildgoose, P., Burton, P. (2019) Rivaroxaban for thromboprophylaxis in high-risk ambulatory patients with cancer. N Engl J Med, Feb 21;380(8):720-8
	Kraaijpoel, N., di Nisio, M., Mulder, F.I., van Es, N., Beyer-Westendorf, J., Carrier, M., et al. (2018) Clinical impact of bleeding in cancer-associated venous thromboembolism: Results from the Hokusai VTE Cancer Study. Thromb Haemost, Aug;118(8):1439-49
	Lee, A.Y.Y., Kamphuisen, P.W., Meyer, G., Bauersachs, R., Janas, M.S., Jarner, M.F., et al., CATCH Investigators (2015) Tinzaparin vs warfarin for treatment of acute venous thromboembolism in patients with active cancer: A randomized clinical trial. JAMA, Aug 18;314(7):677-86
3	Lee, A.Y.Y., Levine, M.N., Baker, R.I., Bowden, C., Kakkar, A.K., Prins, M., Rickles, F.R., Julian, J.A., Haley, S., Kovacs, M.J., Gent, M. (2003) Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. N Engl J Med, Jul 10;349(2):146-53
	Lyman, G.H., Carrier, M., Ay, C., di Nisio, M., Hicks, L.K., Khorana, A.A., et al. (2021) American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: Prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv, Feb 23;5(4):927-74
1	McBane, R.D., Wysokinski, W.E., Le-Rademacher, J.G., Zemla, T., Ashrani, A., Tafur, A., Perepu, U., Anderson, D., Gundabolu, K., Kuzma, C., Perez, B.J., Leon, F.R.A., Henkin, S. (2020) Apixaban and dalteparin in active malignancy-associated venous thromboembolism: The Adam VTE trial. J Thromb Haemost, Feb;18(2):411-21
	Perlman, A., Hochberg-Klein, S., Cohen, C.L., Dagan, G., Hirsh-Raccah, B., Horwitz, E., et al. (2019) Management strategies of the interaction between direct oral anticoagulant and drug-metabolizing enzyme inducers. J Thromb Thrombolysis, May;47(4):590-5
	Prins, M.H., Lensing, A.W., Brighton, T.A., Lyons, R.M., Rehm, J., Trajanovic, M., et al. (2014) Oral rivaroxaban versus enoxaparin with vitamin K antagonist for the treatment of symptomatic venous thromboembolism in patients with cancer (EINSTEIN-DVT and Einstein-PE): A pooled subgroup analysis of two randomised controlled trials. Lancet Haematol, Oct;1(1):e37-46
1	Riva, N., Ageno, W. (2015) Pros and cons of vitamin K antagonists and non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Semin Thromb Hemost, Mar;41(2):178-87
	Rutjes, A.W.S., Porreca, E., Candeloro, M., Valeriani, E., di Nisio, M. (2020) Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Libr, Dec 18;12(12):CD008500
	Schaefer, J.K., Elshoury, A., Nachar, V.R., Streiff, M.B., Lim, M.Y. (2021) How to choose an appropriate anticoagulant for cancer-associated thrombosis. J Natl Compr Canc Netw, Oct 15;19(10):1203-10
	Schulman, S., Goldhaber, S.Z., Kearon, C., Kakkar, A.K., Schellong, S., Eriksson, H., et al. (2015) Treatment with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism and cancer. Thromb Haemost, Jul;114(1):150-7
	Sennesael, A.L., Dogné, J.M., Spinewine, A. (2015) Optimizing the safe use of direct oral anticoagulants in older patients: A teachable moment. JAMA Intern Med, Oct;175(10):1608-9
	Stevens, S.M., Woller, S.C., Baumann, K.L., Bounameaux, H., Doerschug, K., Geersing, G.J., et al. (2021) Executive summary: Antithrombotic therapy for VTE disease: Second update of the CHEST Guideline and expert panel report. Chest, Dec;160(6):2247-59
	Tarn, D.M., Barrientos, M., Wang, A.Y., Ramaprasad, A., Fang, M.C., Schwartz, J.B. (2020) Prevalence and knowledge of potential interactions between over-the-counter products and apixaban. J Am Geriatr Soc, Jan;68(1):155-62
	Tsoukalas, N., Brito-Dellan, N., Font, C., Butler, T., Rojas-Hernandez, C.M., Butler, T., et al., MASCC Hemostasis Study Group (2022) Complexity and clinical significance of drug-drug interactions (DDIs) in oncology: Challenging issues in the care of patients regarding cancer-associated thrombosis (CAT). Support Care Cancer, Oct;30(10):8559-73
	Wang, T.F., Kreuziger, B.L., Leader, A., Spectre, G., Lim, M.Y., Gahagan, A., et al. (2021) Characteristics and outcomes of patients on concurrent direct oral anticoagulants and targeted anticancer therapies-TacDOAC registry: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Hemostasis and Malignancy. J Thromb Haemost, Aug;19(8):2068-81
	Wumaier, K., Li, W., Cui, J. (2022) New oral anticoagulants open new horizons for cancer patients with venous thromboembolism. Drug Des Devel Ther, Aug 3;16:2497-507
	Young, A.M., Marshall, A., Thirlwall, J., Chapman, O., Lokare, A., Hill, C., Hale, D., Dunn, J.A., Lyman, G.H., Hutchinson, C., Maccallum, P., Kakkar, A., Hobbs, F., Petrou, S., Dale, J. (2018) Comparison of an oral factor Xa inhibitor with low molecular weight heparin in patients with cancer with venous thromboembolism: Results of a randomized trial (SELECT-D). J Clin Oncol, Jul 10;36(20):2017-23

O članku

jezik rada: srpski
vrsta rada: prilog
DOI: 10.5937/Galmed2204100A
primljen: 23.11.2022.
prihvaćen: 28.11.2022.
objavljen onlajn: 09.12.2022.
objavljen u SCIndeksu: 17.12.2022.

Povezani članci

Nema povezanih članaka