Metrika

  • citati u SCIndeksu: 0
  • citati u CrossRef-u:0
  • citati u Google Scholaru:[]
  • posete u poslednjih 30 dana:35
  • preuzimanja u poslednjih 30 dana:24

Sadržaj

članak: 6 od 334  
Back povratak na rezultate
2022, vol. 1, br. 1, str. 22-27
Novi oralni antikoagulansi kod nevalvularne atrijalne fibrilacije
aUniverzitet u Nišu, Medicinski fakultet, Srbija + Klinički centar Niš, Klinika za kardiovaskularne bolesti, Srbija
bKlinički centar Niš, Klinika za kardiovaskularne bolesti, Srbija

e-adresadraganastanojevic1@gmail.com
Ključne reči: oralni antikoagulans; atrijalna fibrilacija; šlog; krvarenje; rizik
Sažetak
Atrijalna fibrilacija (AF) je najčešća aritmija u kliničkoj praksi i njena incidenca je 1-2% svetske populacije. Atrijalna fibrilacija je udružena sa povišenim rizikom od morbiditeta i mortaliteta, pre svega zbog povišenog rizika od šloga koji je pet puta veći nego u opštoj populaciji. Zato je doživotna antikoagulantna terapija indikovana kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u prevenciji šloga kada je CHA2DS2-VASc [kongestivna srčana slabost, hipertenzija, starost > 75 godina, dijabetes melitus, šlog, vaskularno oboljenje, starost 65-74 godine, pol (ženski)] skor > 2 kod muškaraca i > 3 kod žena. Do pre nekih desetak godina, antikoagulantna terapija je podrazumevala upotrebu vitamin K antagonista, pre svega varfarina. Sa pojavom ne-vitamin K oralnih antikoagulanasa (NOAK), koji ne zahtevaju rutinski monitoring efikasnosti i imaju povoljniji farmakološki profil, upotreba varfarina je značajno smanjena kod nevalvularne AF. Do 2017. godine procenat pacijenata na NOAK lekovima je prevazišao broj onih na varfarinu širom sveta. Četiri NOAK-a imaju odobrenje za upotrebu kod pacijenata sa AF nevalvularnog porekla u Evropi: apiksaban, dabigatran, edoksaban i rivaroksaban. Dokazi iz studija faze III sugerišu da NOAK lekovi imaju bolju efikasnost i da su bezbedniji u poređenju sa varfarinom. Najpropisivaniji NOAK u skoro svim studijama "iz realnog života" u SAD je bio rivaroksaban. Za rivaroksaban "podaci iz realnog života" kao što je XANTUS studija pokazuju da su incidence šloga i major krvarenja niske (0,7 i 2,1 događaja na 100 pacijent/godina). Efikasnost rivaroksabana kod nevalvularne AF je prvi put pokazana u ROCKET-AF velikoj, multicentričnoj, randomizovanoj dvostruko slepoj studiji na 14.264 pacijenata. Rivaroksaban je bio neinferioran u odnosu na varfarin u prevenciji ishemijskog šloga i sistemskog embolizma. Ukupni procenti major i klinički relevantnih non-major krvarenja nisu se razlikovali kod rivaroksabana i varfarina, ali je bilo manje intrakranijalnih ili fatalnih krvarenja u rivaroksaban grupi (0,5% vs 0,7% godišnje, HR 0,67; 95% CI 0,47-0,93, p = 0,02).

Upotreba oralnih antikoagulanasa

Atrijalna fibrilacija (AF) je najčešća aritmija u kliničkoj praksi i njena incidenca je 1–2% svetske populacije, odnosno, 5,5 do 7 miliona stanovnika Evrope boluje od nje. Do 2050. godine, sa starenjem populacije i porastom incidence faktora rizika, procenjuje se da će njena prevalenca porasti za 2–5 puta [1].

Atrijalna fibrilacija je udružena sa povišenim rizikom od morbiditeta i mortaliteta, pre svega zbog povišenog rizika od šloga. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom rizik od šloga je pet puta veći nego u opštoj populaciji. Predikcija rizika za šlog kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom olakšana je upotrebom tzv. skorova od kojih se danas najčešće koristi CHA2DS2-VASc [kongestivna srčana slabost, hipertenzija, starost > 75 godina, dijabetes melitus, šlog, vaskularno oboljenje, starost 65–74 godine, pol (ženski)] skor [2].

Atrijalna fibrilacija je udružena sa lošijim kvalitetom života, srčanom slabošću, povišenom stopom mortaliteta i demencijom, te značajno povećava izdatke u zdravstvenom sistemu. Iz tog razloga se doživotna antikoagulantna terapija preporučuje kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u prevenciji šloga kada je CHA2DS2-VASc skor > 2 kod muškaraca i > 3 kod žena (klasa preporuka I, nivo dokaza A), a može biti razmotrena kod CHA2DS2-VASc skora = 1 kod muškaraca ili = 2 kod žena (klasa preporuka IIa, nivo dokaza B). Pre uvođenja oralne antikoagulantne terapije bi trebalo proceniti rizik od krvarenja za šta se najčešće koristi HAS-BLED skor (hipertenzija, abnormalna bubrežna/renalna funkcija, šlog, anamneza o krvarenju ili predispozicija, labilan INR, starost preko 65 godina, upotreba droga/alkohola) i ukoliko je on visok, odnosno preko 3, treba razmotriti korekciju faktora rizika koji se mogu modifikovati i češće pratiti te pacijente, ali svakako visok skor nije razlog obustave antikoagulantne terapije (klasa preporuka IIa, nivo dokaza B) [1][2].

Do pre nekih desetak godina, antikoagulantna terapija je podrazumevala upotrebu vitamin K antagonista, pre svega varfarina (ređe acenokumarola ili fenprokumona). Dobro kontrolisana terapija varfarinom je pokazala da je efikasna u prevenciji šloga kod bolesnika sa AF i udružena je sa redukcijom relativnog rizika od istog za 64% u poređenju sa kontrolom/placebom, ali i sa redukcijom ukupnog mortaliteta za 26%. Međutim, postizanje dobro kontrolisane terapije varfarinom u kliničkoj praksi je zahtevan proces. Varfarin ima uzak terapijski opseg koji se definiše kao internacionalni normalizovan odnos (INR) od 2 do 3 i ovo vreme u terapijskom opsegu (TTR) bi trebalo da bude > 70% ukupnog vremena kako bi se osigurali povoljni ishodi terapije. Održavanje INR-a u ovom opsegu je komplikovano zbog mnogobrojnih interakcija varfarina sa drugim lekovima i hranom, kao i značajnom intra i inter individualnom varijabilnošću u farmakološkom profilu leka. Stoga je antikoagulantna terapija sa ne-vitamin K oralnim antikoagulansima (NOAK), koja ne zahteva rutinski monitoring efikasnosti, i lekovi koji imaju povoljniji farmakološki profil prihvatljivija i ima prednosti za pacijente sa AF. Četiri NOAK-a imaju odobrenje za upotrebu kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom nevalvularnog porekla u SAD i Evropi: apiksaban, dabigatran, edoksaban i rivaroksaban. Dokazi iz studija faze III sugerišu da NOAK lekovi imaju bolju efikasnost i bezbednosni profil u poređenju sa varfarinom [1][3].

Mehanizmi dejstva oralnih antikoagulanasa

Antagonisti vitamina K imaju indirektan mehanizam dejstva ometajući sintezu vitamin K zavisnih prokoagulantnih faktora, pre svega protrombina, faktora VII, IX i X. Početak i prestanak antikoagulantnog dejstva je prolongiran jer zavisi od poluživota faktora koagulacije. NOAK lekovi mogu direktno i reverzibilno da inhibiraju specifični faktor koagulacione kaskade, početak i prestanak dejstva im je brz i predvidiv. Dabigatran se vezuje direktno i reverzibilno za trombin, dok ksabani (apiksaban, rivaroksaban, edoksaban) deluju na faktor Xa. Rivaroksaban je direktni oralni faktor Xa inhibitor. Faktor Xa se produkuje preko unutrašnjeg i spoljašnjeg puta koagulacije i utiče na propagaciju proizvodnje trombina. Faktor Xa može biti bolji target od trombina jer ima manje funkcija van procesa koagulacije i njegova inhibicija ima manje neželjenih događaja.

Rivaroksaban deluje kao antikoagulans selektivno, direktno i reverzibilno inhibišući kako slobodan u plazmi, tako i vezan u trombu, faktor Xa bez vezivanja za antitrombin. Ovo rezultuje u inhibiciji konverzije faktora II (protrombina) u faktor IIa (trombin). Rivaroksaban je 100.000 puta selektivniji za faktor Xa nego druge biološke proteaze kao što su trombin, plazmin, faktor VIIa, faktor IXa i aktivirani protein C bez direktnog uticaja na agregaciju trombocita. Rivaroksaban se dobro toleriše sa predvidivim farmakokinetičkim profilom bez potrebe za laboratorijskim monitoringom. Rivaroksaban ima brz početak dejstva i to sa dozno zavisnom farmakodinamikom i farmakokinetikom. Nakon oralne ingestije rivaroksaban se brzo apsorbuje, skoro kompletno. Pik koncentracije u plazmi se postiže brzo, a bioraspoloživost je 80–100% sa dozom od 10 mg i 20 mg. Oko 90% rivaroksabana se vezuje za proteine i njegov volumen distribucije je 1,36 l/kg. Rivaroksaban nema aktivne cirkulišuće metabolite i metaboliše se u jetri preko citohroma P450 izoenzima 3A4. Izlučuje se preko bubrega 66% i manjim delom preko fekalno bilijarnog sistema u interakciji sa P glikoproteinom. Oko 14–31% leka se izlučuje nepromenjeno putem urina. Poluvreme eliminacije je 5–9 sati [4][5][6][7].

Šta menja INR kod NOAK-a?

Iako su major krvarenja ređa kod NOAK-a u poređenju sa varfarinom, postoji značajan rizik od 4% za pojavu istih i značajno veći procenat rizika od klinički relevantnih nonmajor krvarenja. Između 2013. i 2014, rivaroksaban i dabigatran su bili na petom, odnosno desetom mestu kao uzročnici jatrogenih krvarenja u urgentim centrima kod starijih osoba, što je često zahtevalo i hospitalizaciju. Profilaktičke i terapijske doze dabigatrana ne utiču značajno na protrombinsko vreme (PT). Aktivisano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je prolongirano kod upotrebe dabigatrana u linearno-plato odnosu. U nižim koncentracijama dabigatran prolongira aPTT u linernoj korelaciji, dok kod visokih koncentracija u plazmi, postignutih u slučaju predoziranja aPTT pokazuje plato. Dabigatran produžava trombinsko vreme i ekarinsko vreme koagulacije u linearnom odnosu sa njegovom koncentracijom u plazmi. Inhibitori faktora Xa produžavaju PT i nešto manje aPTT, dok je prava dozno zavisna laboratorijska, mera anti Xa aktivnost [4][8][9].

Iako su NOAK lekovi na tržište izašli bez antidota, ovo je danas delom rešeno razvojem humanizovanog monoklonalnog Fab fragmenta antitela (idaricizumab), koji vezuje i poništava dejstvo dabigatrana, dok andeksanet alfa je enzimski modifikovan inaktivni rekombinantni FXa koji služi kao mamac da se veže i poništi dejstvo oralnih FXa inhibitora i enoksaparina. U fazi 2 kliničkih ispitivanja je novi agens ciraparantag koji ima daleko bolje farmakološke performanse [8].

RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 su 4 najvažnije studije koje su se bavile ispitivanjem NOAK-a kod AF. Sve su pokazale da je svaki od četiri leka neinferioran u odnosu na varfarin u prevenciji šloga ili sistemskog embolijskog događaja, ali su pokazale i neinferiornost u poređenju sa varfarinom vezano za hemoragijske neželjene događaje [10]. Uprkos dostupnim podacima koji podržavaju upotrebu NOAK-a kao alternative varfarinu kod pacijenata sa AF, postoji dosta nepoznanica. Od posebnog je značaja nedostatak dokaza koji bi omogućio najbolji individualni izbor NOAK-a. Pojedine grupe pacijenata imaju različite relativne rizike za šlog/krvarenje na antikoagulantnoj terapiji. Potrebna je pažljiva procena ukupnog kliničkog benefita svakog leka u kontekstu individualnih specifičnih faktora. Međutim, direktne ili „head to head“ studije sa NOAK lekovima ne postoje, otežavajući izbor lekaru. Rađen je veći brojistraživanja poređenja NOAK-a u pogledu njihove efikasnosti i bezbednosti i te studije se opisuju kao „dokazi/studije iz realnog života“ [10][11].

Šta kažu studije iz realnog života?

Indirektnim poređenjem NOAK-a pokazano je da efikasnost apiksabana, dabigatrana (obe doze) i rivaroksabana komparabilna. Rasmussen i sar. su pokazali da su pomenuta tri NOAK-a imala sličnu efikasnost i u sekundarnoj prevenciji šloga [12][13].

Pored modifikujućih faktora rizika za krvarenje, neosporan je značaj genetskih faktora na dejstvo lekova. Uticaj gena je kompleksan i genetske razlike su, smatra se, glavni uzrok interindividualnih razlika u odgovoru na lek. ABCB1 genski polimorfizam može uticati na aktivnost i ekspresiju P glikoproteina (P-gp) koji igra važnu ulogu u metabolizmu i izlučivanju lekova. Rivaroksaban je metabolički supstrat za P-gp. ABCB1 genski polimorfizam može uticati na doza-efekat odnos i na rizik od krvarenja kod pacijenata na rivaroksabanu. Wang i sar. su našli da ABCB1 varijanta gena rs1128503 koreliše sa različitim koncentracijama rivaroksabana kod osoba mongolskog porekla, ali nije nađena značajna korelacija između varijacija u lokusu rs1128503 i krvarenja. Udruženost genskog polimorfizma i hemoragijskih događaja će svakako biti predmet daljih istraživanja. Danas su u toku ispitivanja koja testiraju bolje dozne režime za rivaroksaban kako bi se osigurala maksimalna efikasnost leka uz smanjenje rizika od krvarenja [14][15][16].

Renoprotektivni efekat rivaroksabana?

Pacijenti sa blažim renalnim oštećenjem su u većem riziku od ishemijskih događaja, dok su oni sa težim oštećenjima bubrega skloniji hemoragiji, pre svega zbog trombocitne disfunkcije. Kako se 1/3 rivaroksabana izlučuje preko bubrega, potrebno je smanjenje doze kod renalne disfunkcije (klirens kreatinina 15-49 mL/min). Kod ovih pacijenata se propisuje 15 mg dnevno umesto 20 mg dnevno. Rivaroksaban se ne daje u terminalnoj bubrežnoj slabosti kod klirensa kreatinina < 15 mL/minuti. Kako bi bili sigurni da je lečenje rivaroksabanom započeto i nastavljeno sa korektnom dozom, bubrežna funkcija bi trebalo da se proveri pri uvođenju leka u terapiju, godišnje nakon toga i u uslovima kada se može javiti pogoršanje bubrežne funkcije, kao što su infekcija, dehidratacija, operativni zahvat [7][16]. Iako je terminalna bubrežna slabost kontraindikacija za upotrebu rivaroksabana, njegova bezbednost i efikasnost u blagom do umerenom renalnom oštećenju je pokazana u metaanalizama gde su NOAK lekovi bili upoređivani sa varfarinom. Učestalost ishemijskog šloga je bila niža kod upotrebe NOAK-a kod pacijenata sa blagim renalnim oštećenjem (relativni rizik [RR] 0,79; 95% CI 0,68–0,91) i umerenim renalnim oštećenjem (RR 0,80; CI 0,69–0,92). Major krvarenje je bilo takođe ređe kod blagog bubrežnog oštećenja (RR 0,86; CI 0,77–0,95) i umerenog (RR 0,73; CI 0,65–0,82) [7][17].

U nedavno rađenoj studiji pokazano je da rivaroksaban ima povoljniji profil rizika kod težih bubrežnih oštećenja u poređenju sa varfarinom. Slični efekti viđeni su kod ostalih NOAK-a, ali ne u istoj meri. Manja studija je pokazala da rivaroksaban značajno redukuje urinarni albumin/kreatinin odnos kod hroničnog bubrežnog oboljenja u poređenju sa varfarinom. Ovaj nalaz zahteva dalja istraživanja [18][19][20].

NOAK kod starijih pacijenata

Godine predstavljaju major faktor rizika za šlog i krvarenje u kontekstu antikoagulantne terapije kod pacijenata sa AF. Većina pacijenata sa AF su stariji od 60 godina, čak je trećina starija od 75 godina. Najmanje 10% osoba starijih od 75 godina ima AF i oni su na povišenom riziku od krvarenja kada uzimaju antikoagulantnu terapiju. Povišen rizik od šloga u populaciji starih je povezan sa manjom upotrebom antikoagulantne terapije. U jednoj studiji pokazano je da 75% pacijenata sa AF mlađih od 75 godina dobija antikoagulantnu terapiju nakon šloga u poređenju sa 35% pacijenata > 85 godina. Druga studija je pokazala da stopa propisivanja varfarina opada sa godinama starosti pacijenata na otpustu iz bolnice i da su upravo godine starosti razlog nepropisivanja antikoagulantne terapije uprkos dokazima da je klinički benefit antikoagulantne terapije najveći kod najstarijih pacijenata (preko 85 godina). Analize studija faze III ukazuju na bolju efikasnost i bezbednost NOAK-a u poređenju sa varfarinom čak i kod pacijenata sa 75 i više godina. Najnovije evropske preporuke govore o redukciji doze NOAK-a kod bolesnika starijih od 75 godina kada postoje i drugi faktori rizika, kao što su mala telesna težina ili bubrežno oštećenje, sem za dabigatran, gde se preporučuje odmah manja doza od 110 mg kod starijih od 80 godina, zbog povišenog rizika od krvarenja [7][21].

Silvero i sar. su objavili najveću metaanalizu na 440.281 pacijentu starosti ≥ 75 godina sa AF i na oralnoj antikoagulantnoj terapiji. Rizik od sistemskog embolizma je bio značajno niži kod onih na NOAK-u u poređenju sa pacijentima na varfarinu [HR 0,79; 95% CI 0,70–0,89]. Takođe, NOAK lekovi su redukovali rizik od intrakranijalnog krvarenja (HR 0,46; 95% CI 0,38–0,58), hemoragijskog šloga (HR 0,61; 95% CI 0,48–0,79) i fatalnog krvarenja (HR 0,46; 95% CI 0,30–0,72), ali su povećavali gastrointestinalno krvarenje (HR 1,46; 95% CI 1,30–1,65) u poređenju sa vitamin K antagonistima. Podjednako efikasno su svi NOAK lekovi imali protektivni efekat za sistemski embolizam, dok je indirektnim poređenjem rizik od major krvarenja bio viši kod rivaroksabana u poređenju sa apiksabanom i edoksabanom i viši kod upotrebe dabigatrana nego kod apiksabana, ali ovo zahteva direktnu komparaciju radi preciznijeg uvida [22].

Promena rizika od krvarenja tokom praćenja pacijenata

U najznačajnijem prospektivnom Drezden NOAK registru je praćena tokom 5 godina velika kohorta (1.204) pacijenata sa AF koji su koristili rivaroksaban. Podaci su pokazali da je CHA2DS2-VASc skor ≥ 6 na početku praćenja bio prediktor povišenog petogodišnjeg rizika od tromboembolizma dok su CHA2DS2-VASc skor < 6 kao i HAS-BLED skor imali limitiranu vrednost u određivanju petogodišnjih rizika. Ovaj registar je ukazao na značaj dužeg praćenja pacijenata na NOAK-u jer potvrđuje prediktivni značaj skorova vezano za tromboembolijske događaje i major krvarenje u populaciji sa AF koja stari, ali i pomaže u identifikaciji promena u predikciji rizika tokom vremena. Drezdenski registar je pokazao da je vremenom rizik od gastrointestinalnog i genitourinarnog krvarenja opadao iako je činio 60% svih major krvarenja u prvih godinu dana. Tokom vremena rastao je rizik od intrakranijalnog, intraokularnog i krvarenja unutar zglobova (40% svih krvarenja), što se može pripisati starenju populacije i pojavi novih komorbiditeta. Ipak, tokom 5 godina opisano je svega 10 fatalnih krvarenja tokom terapije rivaroksabanom kod preko 1.200 bolesnika [23].

Da li (ne)adherenca za lek može biti odgovorna za krvarenje?

Shebab i sar. su objavili u svom revijskom radu i metaanalizi na 1,6 miliona bolesnika sa AF na NOAK lekovima da je adherenca bila zadovoljavajuća kod svega 75,6% ispitanika. Adherenca je bila najveća kod pacijenata na dabigatranu (72,7%) u poređenju sa ostvarenom adherencom kod pacijenata na apiksabanu (59,9%) i rivaroksabanu (59,3%) koji ima najjednostavniji dozni režim. Adherenca je svakako bila suboptimalna i niža od 80% od očekivane (merena je PDCom, tj. procentom pokrivenih dana), a krvarenje je kod pacijenata koji nisu redovno koristili lek bilo zastupljeno u 7,5% slučajeva. Adherenca je sagledana kao bitan faktor rizika za krvarenje i traže se strategije za njeno popravljanje, kao i faktori koji udruženi sa njom dovode do povećanog rizika od krvarenja (dupliranje doze nakon neuzimanja leka prethodnog dana i sl.) [24].

Postoji veliki broj kontradiktornih podataka iz studija iz realnog života. Mc Horney i sar. su pokazali u svom prospektivnom istraživanju, ali kod svega 13.890 pacijenata na rivaroksabanu i apiksabanu, praćenih 6 meseci, da je bolja adherenca bila u grupi koja je uzimala rivaroksaban, verovatno zbog jednostavnijeg doznog režima [25].

Da li je rivaroksaban samo antikoagulans?

Inflamatorni odgovor je ključni proces u čitavom nizu patoloških procesa koji uključuju nastanak ateroskleroze, atrijalne fibrilacije, hronične bubrežne bolesti i degenerativnih valvularnih oboljenja. Pored antikoagulantnog efekta, u nekim manjim studijama je pokazano da rivaroksaban, inhibicijom aktivisanog faktora Xa, smanjuje inflamatorni odgovor i usporava degenerativnu bolest valvula. Inhibicija aktivisanog faktora Xa može modulisati inflamatorni odgovor delujući na više načina, kao što je redukcija ekspresije IL-1beta i TNF-alfa, povećanjem ekspresije endotelne azot-monoksid sintaze, itd.

Tarasoutchi i sar. su ispitivali uticaj rivaroksabana i varfarina na valvularnu kalcifikaciju, očuvanje bubrežnog parenhima i modulaciju inflamatornog odgovora kod 347 bolesnika. Rivaroksaban je značajno redukovao nivo citokina [TGF- β, IL-1β, TNF-α, SuPAR (solubilna urokinaza tipa plazminogen receptor aktivator) IL-6] i C reaktivnog proteina u poređenju sa varfarinom, ali je i popravljao brzinu glomerularne filtracije. Varfarin je bio udružen sa progresijom mitralne i aortne kalcifikacije (određivano Vilkins skorom), dok je rivaroksaban stabilizovao ili redukovao kalcifikaciju u većini slučajeva. Pacijenti na rivaroksabanu su imali značajno manje tromboembolijske događaje i krvarenje u poređenju sa varfarinom. Ovi nalazi će biti predmet novih kliničkih istraživanja [26].

Mesto rivaroksabana kod bolesnika sa AF i koronarnom bolešću

Capodanno i sar. su nedavno obajvili metaanalizu na skoro 10.000 pacijenata sa AF koji su se podvrgavali perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Nije nađena značajna razlika između kombinacije NOAK + jedan antitrombocitni lek u poređenju sa kombinacijom vitamin K antagonist + dvojna antitrombocitna terapija u pogledu velikih neželjenih događaja i pojedinačnih ishemijskih "end point-a". Sa druge strane, strategija sa NOAK + jedan antitrombocitni lek je bila udružena sa značajno nižom incidencom klinički relevantnih krvarenja i major krvarenja. Treba napomenuti da različiti NOAK lekovi imaju varijabilan benefit/rizik profil što sugeriše da će izbor istog biti prilagođen individualnim karakteristikama [27].

Akao i sar. su objavili 2021. godine subanalizu AFIRE studije kod bolesnika sa AF i stabilnom koronarnom bolešću nakon više od godinu dana od revaskularizacije ili kod onih sa angiografski potvrđenom koronarnom bolešću bez potrebe za revaskularizacijom. Upotreba samo rivaroksabana kao monoterapije (10 mg kod klirensa kreatinina od 15–49 ml/min, odn. 15 mg kod klirensa kreatinina većeg ili jednakog od 50 ml/min) u pogledu kombinovane terapije (rivaroksaban i jedan antitrombocitni lek – ASA ili P2Y12 inhibitor) je bila superiorna u pogledu redukcije primarnog cilja studije (kompozitno: šlog, sistemski embolizam, infarkt miokarda, nestabilna angina pektoris koja zahteva revaskularizaciju i smrt bilo kog uzroka). Takođe se pokazala superiornom u redukciji sekundarnih "endpoint-a", uključujući tromboembolizam, krvarenje i mortalitet, nezavisno od rizika od krvarenja i šloga procenjenih CHADS [2], CHA2DS2-VASc i HAS-BLED skorovima kod ovih pacijenata [28].

Upotreba oralnih antikoagulanasa kod pacijenata sa AF se skoro udvostručila sa 42% iz 2010. na 78% u 2018. godini. Do 2017. procenat pacijenata na NOAK lekovima je prevazišao broj onih na vitamin K anatagonistima širom sveta. Međutim, jedna četvrtina pacijenata sa AF koja ima indikaciju nije bila na oralnom antikoagulansu, pokazuje nedavno istraživanje, i 9% je bilo lečeno jednim antitrombocitnim lekom, što ostavlja dosta prostora za dalju redukciju morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa AF [29].

U kliničkoj praksi sretaćemo sve više bolesnika sa atrijalnom fibrilacijom, posebno starijih, sa redukovanom glomerularnom filtracijom i pridruženom koronarnom bolešću. Naš zadatak je da lako dostupnim skorovima procenimo rizike od šloga i krvarenja i uključimo oralni antikoagulans, pre svega NOAK. Bitno je objasniti pacijentu značaj redovnog uzimanja leka i potencijalne rizike, kako ih prepoznati i brzo reagovati. Važno je proveravati rizik od krvarenja u određenim vremenskim intervalima i uticati na one faktore na koje se može. Najveći benefit od oralne antikoagulantne terapije imaju najstariji pacijenti, a mi danas imamo vrlo bezbedne i efikasne lekove na tržištu i malo razloga da im uskratimo najbolje lečenje.

Dodatak

Konflikt interesa

Nema.

References

1.Pharithi RB, Ranganathan D, O'Brien J, Egom EE, Burke C, Ryan D. Is the Prescription Right?: A Review of Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulant (NOAC) Prescriptions in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation: Safe Prescribing in Atrial Fibrillation and Evaluation of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Stro. Ir J Med Sci. 2019;188(1):101-108.
2.Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomstrom-Lundqvist C. 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2020;42(5):373-498.
3.Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E. Comparison of the Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis of Randomised Trials. Lancet. 2014;383(9921):955-962.
4.Salem JE, Sabouret P, Funck-Brentano C, Jean-Sebastien H. Pharmacology and Mechanisms of Action of New Oral Anticoagulants. Fundam Clin Pharmaco. 2015;29(1):10-20.
5.Bratsos S. Pharmacokinetic Properties of Rivaroxaban in Healthy Human Subjects. Cureus. 2019;11(8):e5484.
6.Masotti L, Campanini M. Pharmacology of New Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics. Italian Journal of Medicine. 2013;7(s8):1-7.
7.Vimalesvaran K, Dockrill SJ, Gorog DA. Role of Rivaroxaban in the Management of Atrial Fibrillation: Insights from Clinical Practice. Vasc Health Risk Manag. 2018;14:13-21.
8.Ansell J, Laulicht BE, Bakhru SH, Burnett A, Jiang X, Chen L. Ciraparantag, an Anticoagulant Reversal Drug: Mechanism of Action, Pharmacokinetics, and Reversal of Anticoagulants. Blood. 2021;137(1):115-125.
9.Adcock DM, Gosselin R. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review. Thromb Res. 2015;136(1):7-12.
10.Lip GYH. The Safety of NOACs in Atrial Fibrillation Patient Subgroups: A Narrative Review. Int J Clin Pract. 2019;73(2):e13285.
11.Lip GYH, Lane DA. Bleeding Risk Assessment in Atrial Fibrillation: Observations on the Use and Misuse of Bleeding Risk Scores. J Thromb Haemost. 2016;14(9):1711-1714.
12.Lip GYH, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60(8):738-746.
13.Rasmussen LH, Larsen TB, Graungaard T, Skjoth F, Lip GYH. Primary and Secondary Prevention with New Oral Anticoagulant Drugs for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Indirect Comparison Analysis. BMJ. 2012;345:e7097.
14.Bunge EM, van Hout B, Haas S, Spentzouris G, Cohen A. Critical Appraisal and Issues Regarding Generalisability of Comparative Effectiveness Studies of NOACs in Atrial Fibrillation and Their Relation to Clinical Trial Data: A Systematic Review. BMJ Open. 2021;11:e042024.
15.Zhu J, Alexander GC, Nazarian S. Trends and Variation in Oral Anticoagulant Choice in Patients with Atrial Fibrillation, 2010-2017. Pharmacotherapy. 2018;38(9):907-920.
16.Loo SY, Dell'Aniello S, Huiart L. Trends in the Prescription of Novel Oral Anticoagulants in UK Primary Care. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(9):2096-2106.
17.Haastrup SB, Hellfritzsch M, Rasmussen L. Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018;123(4):452-463.
18.Camm AJ, Amarenco P, Haas S. XANTUS: A Real-World, Prospective, Observational Study of Patients Treated with Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Eur Heart J. 2016;37(14):1145-1153.
19.Pisters R, van Vugt SPG, Brouwer MA. Real-Life Use of Rivaroxaban in the Netherlands: Data from the Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) Registry. Neth Heart J. 2017;25(10):551-558.
20.Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883-891.
21.Hill NR, Phil D, Sandler B, Bergrath E, Milenkovic D, Ashaye AO. A Systematic Review of Network Meta-Analyses and Real-World Evidence Comparing Apixaban and Rivaroxaban in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Clin Appl Thromb Hemost. 2020;26:1-10.
22.Menichelli D, Del Sole F, Rocco AD, Farcomeni A, Vestri A, Violi F. Real-World Safety and Efficacy of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of 605 771 Patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021;7(FI1):f11-f19.
23.Wang Y, Chen H, Wang F. Influence of ABCB1 Gene Polymorphism on Rivaroxaban Blood Concentration and Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. Front Pharmacol. 2021;12:639854.
24.Mu G, Zhang H, Liu Z, Xie Q, Zhou S, Wang Z. Standardvs: Low-Dose Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(2):181-190.
25.Konicki R, Weiner D, Patterson H, Gonzalez D, Kashuba A, Cao YC. Rivaroxaban Precision Dosing Strategy for Real-World Atrial Fibrillation Patients. Clin Transl Sci. 2020;13(4):777-784.
26.Yao X, Shah ND, Sangaralingham LR, Gersh BJ, Noseworthy PA. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients with Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2017;69(23):2779-2290.
27.Gui YY, Zou S, Yang WI, Gong SZ, Cen ZF, Xie ZH. The Impact of Renal Function on Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulant in Atrial Fibrillation Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore). 2019;98(48).
28.Weir MR, Ashton V, Moore KT, Shrivastava S, Peterson ED,MD, Ammann EM. Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Stage IV-V Chronic Kidney Disease. Am Heart J. 2020;223:3-11.
29.Tanaka A, Suzuki M, Matsunaga K, Taguchi I, Nakahara S, Node K. Effects Od Rivaroxaban on Urinary Albumin Excretion in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: A Randomized Trial (X-NOAC). J Am Coll Cardiol. 2020;75(11 Suppl 1):323.
30.Partington SL, Abid S, Teo K, Oczkowski W, O'Donnell MJ. Preadmission Warfarin Use in Patients with Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation: The Appropriate Use and Barriers to Oral Anticoagulant Therapy. Thromb Res. 2007;120(5):663-669.
31.Silverio A, Di Maio M, Prota C, De Angelis E, Radano I, Citro R. Safety and Efficacy of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Elderly Patients with Atrial Fibrillation: Systematic Review and Meta-Analysis of 22 Studies and 440 281 Patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2021;7(FI1):f20-f29.
32.Tittl L, Marten S, Naue C, Beyer-Westendorf J. 5-Year Outcomes from Rivaroxaban Therapy in Atrial Fibrillation: Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Res. 2021;202:24-30.
33.Shehab A, Bhagavathula AS, Abebe TB, Abegaz TM, Elnour AA, Sabbour HM. Patient Adherence to Novel Oral Anticoagulants (NOACs) for the Treatment of Atrial Fibrillation and Occurrence of Associated Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Vasc Pharmacol. 2019;17(4):341-349.
34.Mchorney CA, Crivera C, Laliberte F, Germain G, Wynant W, Lefebvre P. Adherence to Rivaroxaban Versus Apixaban Among Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Analysis of Overall Population and Subgroups of Prior Oral Anticoagulant Users. PLoS One. 2018;13(4):e0194099.
35.Tarasoutchi F, Rosa VEE. Rivaroxaban Effects on Cardiac Valve Calcifications, Renal Preservation and Inflammatory Modulation: Have We Found the Panacea? Int J Cardiol. 2021;S0167-5273(21):01953-7.
36.Capodanno D, Maio MD, Greco A, Bhatt DL, Gibson CM, Goette A. Safety and Efficacy of Double Antithrombotic Therapy With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Am Heart Assoc. 2020;9(16):e017212.
37.Akao M, Yasuda S, Kaikita K, Ako J, Matoba T, Nakamura M. Rivaroxaban Monotherapy Versus Combination Therapy According to Patient Risk of Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation and Stable Coronary Disease: AFIRE Trial Subanalysis. Am Heart J. 2021;236:59-68.
38.Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Worldwide Trends in Oral Anticoagulant Use in Patients with Atrial Fibrillation from 2010 to 2018: A Systematic Review and Meta-analysis. Europace. 2021;euab303.
Reference
Adcock, D.M., Gosselin, R. (2015) Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review. Thromb Res, 136(1): 7-12
Akao, M., Yasuda, S., Kaikita, K., Ako, J., Matoba, T., Nakamura, M., et al. (2021) Rivaroxaban Monotherapy Versus Combination Therapy According to Patient Risk of Stroke and Bleeding in Atrial Fibrillation and Stable Coronary Disease: AFIRE Trial Subanalysis. Am Heart J, 236: 59-68
Ansell, J., Laulicht, B.E., Bakhru, S.H., Burnett, A., Jiang, X., Chen, L., et al. (2021) Ciraparantag, an Anticoagulant Reversal Drug: Mechanism of Action, Pharmacokinetics, and Reversal of Anticoagulants. Blood, 137(1): 115-125
Bratsos, S. (2019) Pharmacokinetic Properties of Rivaroxaban in Healthy Human Subjects. Cureus, 11(8): e5484
Bunge, E.M., van Hout, B., Haas, S., Spentzouris, G., Cohen, A. (2021) Critical Appraisal and Issues Regarding Generalisability of Comparative Effectiveness Studies of NOACs in Atrial Fibrillation and Their Relation to Clinical Trial Data: A Systematic Review. BMJ Open, 11: e042024
Camm, A.J., Amarenco, P., Haas, S., et al. (2016) XANTUS: A Real-World, Prospective, Observational Study of Patients Treated with Rivaroxaban for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. Eur Heart J, 37(14): 1145-1153
Capodanno, D., Maio, M.D., Greco, A., Bhatt, D.L., Gibson, C.M., Goette, A., et al. (2020) Safety and Efficacy of Double Antithrombotic Therapy With Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and MetaAnalysis. J Am Heart Assoc, 9(16): e017212
Grymonprez, M., Simoens, C., Steurbaut, S., de Backer, T.L., Lahousse, L. (2021) Worldwide Trends in Oral Anticoagulant Use in Patients with Atrial Fibrillation from 2010 to 2018: A Systematic Review and Meta-analysis. Europace, euab303
Gui, Y.Y., Zou, S., Yang, W.I., Gong, S.Z., Cen, Z.F., Xie, Z.H., et al. (2019) The Impact of Renal Function on Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulant in Atrial Fibrillation Patients: A Systemic Review and Meta-Analysis. Medicine (Baltimore), 98: 48(e18205)
Haastrup, S.B., Hellfritzsch, M., Rasmussen, L., et al. (2018) Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants 2008-2016: A Danish Nationwide Cohort Study. Basic Clin Pharmacol Toxicol, 123(4): 452-463
Hill, N.R., Phil, D., Sandler, B., Bergrath, E., Milenkovic, D., Ashaye, A.O., et al. (2020) A Systematic Review of Network Meta-Analyses and Real-World Evidence Comparing Apixaban and Rivaroxaban in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Clin Appl Thromb Hemost, 26: 1-10
Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax, J.J., Blomstrom-Lundqvist, C., et al. (2020) 2020 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J, 42(5): 373-498
Konicki, R., Weiner, D., Patterson, H., Gonzalez, D., Kashuba, A., Cao, Y.C., et al. (2020) Rivaroxaban Precision Dosing Strategy for Real-World Atrial Fibrillation Patients. Clin Transl Sci, 13(4): 777-784
Lip, G.Y.H. (2019) The Safety of NOACs in Atrial Fibrillation Patient Subgroups: A Narrative Review. Int J Clin Pract, 73(2): e13285
Lip, G.Y.H., Lane, D.A. (2016) Bleeding Risk Assessment in Atrial Fibrillation: Observations on the Use and Misuse of Bleeding Risk Scores. J Thromb Haemost, 14(9): 1711-1714
Lip, G.Y.H., Larsen, T.B., Skjøth, F., Rasmussen, L.H. (2012) Indirect Comparisons of New Oral Anticoagulant Drugs for Efficacy and Safety When Used for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 60(8): 738-746
Loo, S.Y., Dell'aniello, S., Huiart, L., et al. (2017) Trends in the Prescription of Novel Oral Anticoagulants in UK Primary Care. Br J Clin Pharmacol, 83(9): 2096-2106
Masotti, L., Campanini, M. (2013) Pharmacology of New Oral Anticoagulants: Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics. Italian Journal of Medicine, 7(s8): 1-7
Mchorney, C.A., Crivera, C., Laliberte, F., Germain, G., Wynant, W., Lefebvre, P. (2018) Adherence to Rivaroxaban Versus Apixaban Among Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: Analysis of Overall Population and Subgroups of Prior Oral Anticoagulant Users. PLoS One, 13(4): e0194099
Menichelli, D., Sole, D.F., Rocco, A.D., Farcomeni, A., Vestri, A., Violi, F., et al. (2021) Real-World Safety and Efficacy of Direct Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of 605 771 Patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 7(FI1): f11-f19
Mu, G., Zhang, H., Liu, Z., Xie, Q., Zhou, S., Wang, Z., et al. (2022) Standardvs: Low-Dose Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis. Eur J Clin Pharmacol, 78(2): 181-190
Partington, S.L., Abid, S., Teo, K., Oczkowski, W., O'donnell, M.J. (2007) Preadmission Warfarin Use in Patients with Acute Ischemic Stroke and Atrial Fibrillation: The Appropriate Use and Barriers to Oral Anticoagulant Therapy. Thromb Res, 120(5): 663-669
Patel, M.R., Mahaffey, K.W., Garg, J., Pan, G., Singer, D.E., Hacke, W., et al. (2011) Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation. N Engl J Med, 365(10): 883-891
Pharithi, R.B., Ranganathan, D., O'brien, J., Egom, E.E., Burke, C., Ryan, D., et al. (2019) Is the Prescription Right?: A Review of Non-Vitamin K Antagonist Anticoagulant (NOAC) Prescriptions in Patients with Non-valvular Atrial Fibrillation: Safe Prescribing in Atrial Fibrillation and Evaluation of Non-Vitamin K Oral Anticoagulants in Stro. Ir J Med Sci, 188(1): 101-108
Pisters, R., van Vugt, S.P.G., Brouwer, M.A., et al. (2017) Real-Life Use of Rivaroxaban in the Netherlands: Data from the Xarelto for Prevention of Stroke in Patients with Atrial Fibrillation (XANTUS) Registry. Neth Heart J, 25(10): 551-558
Rasmussen, L.H., Larsen, T.B., Graungaard, T., Skjoth, F., Lip, G.Y.H. (2012) Primary and Secondary Prevention with New Oral Anticoagulant Drugs for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Indirect Comparison Analysis. BMJ, 345: e7097
Ruff, C.T., Giugliano, R.P., Braunwald, E., et al. (2014) Comparison of the Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants with Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: A Meta-Analysis of Randomised Trials. Lancet, 383(9921): 955-962
Salem, J.E., Sabouret, P., Funck-Brentano, C., Jean-Sebastien, H. (2015) Pharmacology and Mechanisms of Action of New Oral Anticoagulants. Fundam Clin Pharmaco, 29(1): 10-20
Shehab, A., Bhagavathula, A.S., Abebe, T.B., Abegaz, T.M., Elnour, A.A., Sabbour, H.M., et al. (2019) Patient Adherence to Novel Oral Anticoagulants (NOACs) for the Treatment of Atrial Fibrillation and Occurrence of Associated Bleeding Events: A Systematic Review and Meta-Analysis. Curr Vasc Pharmacol, 17(4): 341-349
Silverio, A., di Maio, M., Prota, C., de Angelis, E., Radano, I., Citro, R., et al. (2021) Safety and Efficacy of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Elderly Patients with Atrial Fibrillation: Systematic Review and Meta-Analysis of 22 Studies and 440 281 Patients. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother, 7(FI1): f20-f29
Tanaka, A., Suzuki, M., Matsunaga, K., Taguchi, I., Nakahara, S., Node, K. (2020) Effects Od Rivaroxaban on Urinary Albumin Excretion in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease: A Randomized Trial (X-NOAC). J Am Coll Cardiol, 75(11 Suppl 1): 323-323
Tarasoutchi, F., Rosa, V.E.E. (2021) Rivaroxaban Effects on Cardiac Valve Calcifications, Renal Preservation and Inflammatory Modulation: Have We Found the Panacea?. Int J Cardiol, S0167-5273(21)01953-7
Tittl, L., Marten, S., Naue, C., Beyer-Westendorf, J. (2021) 5-Year Outcomes from Rivaroxaban Therapy in Atrial Fibrillation: Results from the Dresden NOAC Registry. Thromb Res, 202: 24-30
Vimalesvaran, K., Dockrill, S.J., Gorog, D.A. (2018) Role of Rivaroxaban in the Management of Atrial Fibrillation: Insights from Clinical Practice. Vasc Health Risk Manag, 14: 13-21
Wang, Y., Chen,, Chen, H., Wang, F. (2021) Influence of ABCB1 Gene Polymorphism on Rivaroxaban Blood Concentration and Hemorrhagic Events in Patients With Atrial Fibrillation. Front Pharmacol, 12: 639854
Weir, M.R., Ashton, V., Moore, K.T., Shrivastava, S., Peterson, E.D.M.D., Ammann, E.M. (2020) Rivaroxaban Versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation and Stage IV-V Chronic Kidney Disease. Am Heart J, 223: 3-11
Yao, X., Shah, N.D., Sangaralingham, L.R., Gersh, B.J., Noseworthy, P.A. (2017) Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulant Dosing in Patients with Atrial Fibrillation and Renal Dysfunction. J Am Coll Cardiol, 69(23): 2779-2290
Zhu, J., Alexander, G.C., Nazarian, S., et al. (2018) Trends and Variation in Oral Anticoagulant Choice in Patients with Atrial Fibrillation, 2010-2017. Pharmacotherapy, 38(9): 907-920
 

O članku

jezik rada: srpski
vrsta rada: neklasifikovan
DOI: 10.5937/Galmed2201022A
primljen: 10.02.2022.
prihvaćen: 28.02.2022.
objavljen onlajn: 30.03.2022.
objavljen u SCIndeksu: 29.04.2022.

Povezani članci

Nema povezanih članaka